輝瑞和默克新發明的新冠口服藥的消息。輝瑞的Paxlovid 藥己証明在發現感染後口服用五天可減少重症89%. 默克的Lavgenviro口服五天可以減少重症50%. 因為新冠病毒在感染過程中一定⋯⋯

李權益 / 2022-04-23 重點已有六個臨床試驗顯示，標準的COVID-19治療方式若輔佐以薑黃素能縮短住院時間，降低由輕症轉變成重症的風險，並減少重症死亡率。根據新冠病毒的致病機理，薑黃素能經由四道防線輔助標準的醫藥治療方式。新冠病毒必須利用它的棘蛋白與人體的ACE2結合才能侵入細胞。薑黃素能阻斷棘蛋白和ACE2的結合。任何冠狀病毒的複製都需要GSK-3，薑黃素能抑制GSK-3，因而阻止病毒複製。細胞激素風暴是重症的根源，薑黃素能經由數種途徑壓制細胞激素風暴。多重器官衰竭與血栓有密切關聯，薑黃素能抑制凝血酶的活性和生產，防止血栓形成。引言 COVID-19（新冠肺炎）於2019年12月首次出現在中國武漢。如今，它已擴散到全世界，奪走數百萬人的生命。台灣到目前為止，尚未大爆發。但是從每天確診的人數看來，已是「山雨欲來風滿樓」。尤其是Omicron變種，使當初研發的疫苗失去預防的能力。即使打了三劑，還是會被感染。雖然症狀大大減輕，傳播力依然不減。在台灣仍有約20%的人沒有完全接踵，他們將曝露在高風險中。萬一確診，可能演變成重症，甚至死亡。因此，急需有效的藥物來對抗。 2022年4月10日，台灣的疫情指揮中心發覺，COVID-19大爆發已無法避免，立即與輝瑞簽訂70萬人份的口服藥Paxlovid。這款藥物在臨床試驗可以大幅降低由輕中症轉變成重症的風險。不過，它並非萬靈丹，以下是它的一些缺點：僅授權給輕中症患者使用[1]，因為對重症無效。必須在症狀出現五天內服用[1]，超過即失效。肝腎嚴重受損的病人不適合[1]。會與多種藥物交互作用，尤其10類「會出事嚴禁併用」[2a,2b]。價格仰貴，一人份五天療程需美金七百元。薑黃素（curcumin）是薑黃的活性成分，廣泛用於印度料理。數以千計的研究報告指出，它對許多種疾病皆有助益。薑黃素也可以對抗病毒感染，例如A型流感病毒，諾羅病毒，皰疹病毒，肝炎病毒以及導致愛滋病的HIV[3]。愈來愈多的臨床試驗顯示，標準的醫藥治療方式若輔佐以薑黃素能縮短住院時間，降低由輕症轉變成重症的風險，並減少重症死亡率（參見薑黃素對COVID-19的功效）。本文將從新冠病毒的致病機理解釋，薑黃素如何達成這些功效。 COVID-19的致病機理 Image 圖1. 冠狀病毒的結構。棘蛋白（S）會與人體的ACE2結合，使病毒得以進入細胞。核衣殼（N）蛋白在病毒複製中至關重要，它需要人體的GSK-3才能正常運作。【圖像來源： Wikipedia】新冠病毒的學名叫SARS-CoV-2，與SARS-CoV和MERS-CoV同屬冠狀病毒（圖1）。 2003年SARS-CoV在台灣肆虐；2012年MERS-CoV在中東地區首次爆發。病毒不能自己複製，它必須進入宿主（例如人類）的細胞才可以大量繁殖。入侵細胞的機制隨病毒種類而異。冠狀病毒必須與人體的ACE2結合才能進入細胞（圖2），結合力愈強，病毒的感染能力也愈強。ACE2與新冠病毒的結合力比跟SARS-CoV強10至20倍，這解釋了為何COVID-19比2003年流行的SARS更嚴重[4]。 Image 圖2. 新冠病毒的棘蛋白 (spike protein) 與人體的 ACE2 結合後，會引起一系列的化學反應，使病毒進入細胞。【圖像來源：文獻#5】初生嬰兒的ACE2極少，以後隨年齡逐漸增加，20歲左右達到高峰[6]。圖3顯示，幼兒住院率只有90歲老人的百分之一。讀者可能認為，幼兒不易得COVID-19重症是因為缺少ACE2與新冠病毒結合。事實上，ACE2是兩面刃。有了它，會增加病毒感染的風險。缺少它，又容易引起發炎反應[6]。50歲以上長者的ACE2比兒童少[7]，這是老年人容易得重症的原因之一。另一個主要的因素是GSK-3，它是發炎反應的主角[8]。GSK-3隨著年齡一直增加[9]。許多種慢性病皆與過度活躍的GSK-3相關，例如糖尿病 [10]、心臟病 [11]、慢性腎臟病 [12]、阿茲海默症 [13] 和巴金森症 [14]。第三個因素是ADAM17。這個酵素能將細胞膜上的ACE2切成兩半，使它失去正常功能，因而促進發炎反應[4]。其中一半會在細胞外溶液漂流，稱為「溶解性ACE2」 (soluble ACE2, 簡稱sACE2)。 sACE2能與新冠病毒結合，感染其他細胞[15]。因此，sACE2愈多，病情愈嚴重[4]，ADAM17亦隨著年齡一直增加[6]。 Image 圖3. COVID-19的嚴重性與年齡的相對關係。幼兒住院率（紅色）大約是90歲老人的百分之一。10歲兒童的住院率比兩歲幼兒還低。【圖像來源：文獻#6】在細胞內，病毒會利用本身攜帶的物質以及宿主的資源進行複製，以倍數成長：一個變兩個、兩個變四個、四個變八個....。有些病毒的蛋白質會破壞宿主細胞膜，病毒就可以出來感染其他宿主細胞。有些病毒則利用出芽的方式脫離。病毒進入宿主後，將受到免疫系統的攻擊，部分或全部會被消滅。因此，病毒的數量到達某程度後，可能降低。新冠病毒的數量大約在感染後5至10天到達高峰。輕中症患者到達高峰後即逐漸下降，重症患者卻居高不下，但也僅持續小幅增加（圖4）。請特別注意，雖然病毒數量不再顯著上升，病情卻可能愈來愈嚴重。可見COVID-19的嚴重性與病毒數量並沒有直接的關聯。臨床研究已經證實，促炎性細胞激素的多寡決定COVID-19的嚴重性[16]。 Image 圖4. 感染後病毒數量隨時間的變化。【根據文獻#17和#18】細胞激素（cytokines，亦稱細胞因子）是免疫系統釋放出的一群蛋白質。它們可以分成兩大類：（一）抑制發炎反應的抗炎性細胞激素，（二）刺激發炎反應的促炎性細胞激素。在正常情況下，這些細胞激素共同來消滅病毒。但促炎性細胞激素對身體有害，若過度增加，將可能引起「細胞激素風暴」（cytokine storm，亦稱免疫風暴）。臨床研究發現，細胞激素風暴是 COVID-19 [19]、SARS [20]和 MERS [21]的主要死因。新冠病毒最早侵襲肺細胞，因為它具有相當多的 ACE2，而且最容易接觸到新冠病毒。細胞激素會在體內到處流竄。當風暴發生時，各種器官皆可能受到侵襲。 COVID-19的患者最後大多死於多重器官衰竭。血栓在這過程扮演相當重要的角色 [22,23]。其發生率在COVID-19確診者大約是22%，在住進加護病房的重症者高達43% [24]。了解新冠病毒的致病機理，我們就知道應該如何對付。讀者或許已看出，抵擋新冠病毒最好能構築四道防線：（一）阻止病毒侵入細胞，（二）抑制病毒在細胞內複製，（三）避免細胞激素風暴，（四）防止血栓形成。目前的醫藥大多僅針對其中之一，非常神奇地，薑黃素在這四道防線皆有輔助的效果。第一道防線：阻止病毒侵入細胞疫苗的基本原理是產生針對某抗原（例如新冠病毒的棘蛋白）的抗體，日後若含有這抗原的病毒或細菌入侵，在尚未進入細胞時，抗體就能與它結合，啟動免疫反應將之消滅。單株抗體的作用原理與此類似，主要差異在於，疫苗刺激免疫系統產生抗體，單株抗體則由人工在體外製造。這兩種有一個共同缺點：如果抗原產生突變，針對它的抗體就可能失效。例如Regeneron的單株抗體係針對早期的新冠病毒研發，在2020年10月救了川普總統一命[25]。這個單株抗體對目前流行的Omicron已經無效[26]。 Image 圖5. 薑黃素 (curcumin) 能阻斷棘蛋白(S Protein)和ACE2的結合。左圖： S Protein和ACE2結合的電腦模型。右圖： S Protein, ACE2和薑黃素在結合區的放大圖。【圖像改自：文獻#27】前面提到，新冠病毒必須利用它的棘蛋白與人體的ACE2結合才能侵入細胞。因此，只要能阻斷棘蛋白和ACE2結合，就可以防止新冠病毒入侵。令人鼓舞地，已經有三種保健食品具有這項功能：薑黃素[28,29]，綠茶素(EGCG)[30-32]和鳳梨酵素(Bromelain)[33]。薑黃素能與個別的棘蛋白或ACE2結合，亦能與棘蛋白和ACE2 共同形成一個複合體（圖5）。不論哪種方式，皆有助於防止病毒入侵。更重要的是，薑黃素與ACE2的結合不受病毒影響。不管棘蛋白如何突變，薑黃素的效力都一樣。第二道防線：抑制病毒複製病毒複製需要數種它本身攜帶的物質，例如蛋白酶、RNA聚合酶和N蛋白。只要破壞其中一種的功能，就可以抑制病毒複製。Paxlovid是一種蛋白酶抑制劑，瑞德西韋（Remdesivir）作用於蛋白酶和RNA聚合酶[34]，N蛋白需要GSK-3才能正常運作[35,36]。不只新冠病毒，任何冠狀病毒的複製都需要GSK-3[37,38]。所以體內的GSK-3若過度活躍，例如慢性病老人，就更促進冠狀病毒複製。本來，病毒入侵會激活GSK-3，產生細胞激素來消滅病毒。但是冠狀病毒卻利用GSK-3來加速複製，進而激活更多的GSK-3，導致惡性循環，使某些患者在一夕之間由輕症變為重症。對人類來說，這是一場惡夢。但是對於病毒，卻是進化的一大步。薑黃素是強而有效的GSK-3抑制劑[39]。體外的實驗證實，薑黃素能夠抑制新冠病毒的複製[29]。這項功能「放諸四海而皆準」，不但適用於任何新冠病毒的變種，即使2003年的SARS或2012年的MERS捲土重來，薑黃素的效力仍然不變，因為它作用的對象是人體的GSK-3，不是病毒的蛋白酶、RNA聚合酶或N蛋白。第三道防線：避免細胞激素風暴當COVID-19演變成重症時，抑制病毒複製已不是重點，細胞激素風暴所引起的全身性發炎更難纏。目前對付重症最常用的藥物是Dexamethasone[25]。它是一種糖皮質激素（glucocorticoid），屬於類固醇。基本上，促炎性細胞激素的生產由NF-κB調控。糖皮質激素與其受體結合後，會抑制NF-κB的活性，因而阻止促炎性細胞激素的生產[40]。臨床試驗的結果，Dexamethasone的確能降低重症患者死亡的風險，從41.4%降至29.3%[41]。這個結果並不理想。Dexamethasone的副作用很強，用人體能承受的劑量或許還無法應付源源不絕的促炎性細胞激素。 NF-κB也受兩種重要的酵素調控：GSK-3和p38 MAPK[42]。這兩種酵素被活化後，可以作用於NF-κB，產生促炎性細胞激素。薑黃素不但能抑制GSK-3，也能抑制p38 MAPK[43,44]，所以薑黃素具有抗發炎的功能。這一項功能已經能夠讓薑黃素減弱細胞激素風暴，何況薑黃素還有其他功能。 GSK-3和p38 MAPK不會無緣無故被活化，一定還有更上游的源頭。過去兩年來，科學家努力研究的結果，對這源頭已經有相當深入的了解，ACE2扮演極為關鍵性的角色。非常幸運地，薑黃素可以直接作用於促炎性細胞激素的源頭。細節請看《How Curcumin Suppresses Cytokine Storm in COVID-19》（尚未完成）。第四道防線：防止血栓形成 COVID-19的重症患者最後大多死於多重器官衰竭。即使挺過重症，出院時好幾個器官皆已受損，尤其是微血管豐富的部位[45]。促炎性細胞激素會引起血栓[23,46,47]，通常很小，但足以阻礙血液在微血管內的流動，因而破壞器官的正常運作。薑黃素能經由壓制細胞激素風暴間接防止血栓形成。此外，血栓的形成需要凝血酶 (Thrombin)，薑黃素可以抑制凝血酶的活性和生產[48]，直接防止血栓形成。服用指引薑黃素最大的缺點在於它的生物利用度非常低，意思是它不容易被人體吸收，所服用的薑黃素大部分會被浪費掉。印度人天天吃薑黃(Turmeric)，裡面所含的薑黃素不到5%，真正被吸收的非常有限。因此印度人還是很容易感染COVID-19。有兩種方式能夠大幅提高薑黃素的生物利用度。一種是與胡椒鹼（piperine）一起服用。另外一種是將薑黃素放進容易被身體吸收的微脂，稱為微粒薑黃素（英文：nanocurcumin）。胡椒薑黃素可以提高大約二十倍，這個方式沒有改進的空間。微粒薑黃素可以改變微脂的成分來提高吸收率[49]。早期的微粒薑黃素只能提高數十倍，Omax公司最近研發出的 BioCurc®高達400倍[50]。有關薑黃素的各種商品和服用劑量，請參考《薑黃素：長壽的仙丹》。