新聞稿:2019 年諾貝爾生理學或醫學獎
2019-10-07
卡羅林斯卡醫學院的諾貝爾大會
今天決定頒獎
2019 年諾貝爾生理學或醫學獎
共同來
William G. Kaelin Jr.、Peter J. Ratcliffe 爵士和 Gregg L. Semenza
表彰他們發現細胞如何感知和適應氧氣供應

摘要:
動物需要氧氣才能將食物轉化為有用的能量。 幾個世紀以來,人們已經了解氧氣的基本重要性,但長期以來人們一直不清楚細胞如何適應氧氣水平的變化。

William G. Kaelin Jr.、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 發現了細胞如何感知和適應不斷變化的氧氣供應。 他們確定了調節基因活動以響應不同氧氣水平的分子機制。

今年諾貝爾獎獲得者的開創性發現揭示了生命中最重要的適應過程之一的機制。 他們為我們理解氧氣水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。 他們的發現也為抗擊貧血、癌症和許多其他疾病的有希望的新策略鋪平了道路。

中心階段的氧氣
氧氣,分子式為O2,約佔地球大氣層的五分之一。 氧氣對動物的生命至關重要:幾乎所有動物細胞中的線粒體都利用氧氣將食物轉化為有用的能量。 1931 年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者 Otto Warburg 透露,這種轉化是一個酶促過程。

在進化過程中,形成了確保組織和細胞充足氧氣供應的機制。 頸動脈體與頸部兩側的大血管相鄰,包含感知血液氧含量的特殊細胞。 1938 年的諾貝爾生理學或醫學獎授予 Corneille Heymans,表明頸動脈體感知血氧如何通過直接與大腦交流來控制我們的呼吸頻率。

HIF進場
除了頸動脈體控制的對低氧水平(缺氧)的快速適應之外,還有其他基本的生理適應。 對缺氧的關鍵生理反應是促紅細胞生成素 (EPO) 激素水平升高,這會導致紅細胞生成增加(紅細胞生成)。 荷爾蒙控制紅細胞生成的重要性在 20 世紀初就已為人所知,但該過程本身如何由 O2 控制仍然是個謎。

Gregg Semenza 研究了 EPO 基因以及它是如何被不同的氧氣水平調節的。 通過使用基因修飾的小鼠,發現位於 EPO 基因旁邊的特定 DNA 片段介導了對缺氧的反應。 彼得拉特克利夫爵士還研究了 EPO 基因的 O2 依賴性調節,兩個研究小組都發現氧感應機制幾乎存在於所有組織中,而不僅僅是在通常產生 EPO 的腎細胞中。 這些是重要的發現,表明該機制在許多不同的細胞類型中具有普遍性和功能性。

Semenza 希望確定介導這種反應的細胞成分。 在培養的肝細胞中,他發現了一種蛋白質複合物,它以依賴氧的方式與鑑定出的 DNA 片段結合。 他稱這種複合物為缺氧誘導因子(HIF)。 淨化 HIF 複合物的廣泛努力開始了,1995 年,Semenza 得以發表他的一些關鍵發現,包括對 HIF 編碼基因的鑑定。 發現 HIF 由兩種不同的 DNA 結合蛋白組成,即所謂的轉錄因子,現在稱為 HIF-1α 和 ARNT。 現在研究人員可以開始解決這個難題,讓他們了解涉及哪些額外組件以及機器如何工作。

VHL:意想不到的合作夥伴
當氧氣水平高時,細胞中含有很少的 HIF-1α。 然而,當氧氣水平低時,HIF-1α 的量會增加,因此它可以結合併調節 EPO 基因以及其他具有 HIF 結合 DNA 片段的基因(圖 1)。 幾個研究小組表明,通常會迅速降解的 HIF-1α 在缺氧條件下不會被降解。 在正常的氧氣水平下,一種稱為蛋白酶體的細胞機器會降解 HIF-1α,該機器被 2004 年諾貝爾化學獎授予 Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和 Irwin Rose。 在這種情況下,一種小肽泛素被添加到 HIF-1α 蛋白中。 泛素作為蛋白質在蛋白酶體中降解的標籤。 泛素如何以依賴氧的方式與 HIF-1α 結合仍然是一個核心問題。

答案來自一個意想不到的方向。 大約在 Semenza 和 Ratcliffe 探索 EPO 基因調控的同時,癌症研究員 William Kaelin, Jr. 正在研究一種遺傳綜合徵,即 von Hippel-Lindau 病(VHL 病)。 這種遺傳疾病會顯著增加具有遺傳性 VHL 突變的家族患某些癌症的風險。 Kaelin 表明,VHL 基因編碼一種蛋白質,可以防止癌症的發生。 Kaelin 還表明,缺乏功能性 VHL 基因的癌細胞表達異常高水平的缺氧調節基因; 但是當 VHL 基因被重新引入癌細胞時,正常水平就恢復了。 這是一個重要的線索,表明 VHL 以某種方式參與控制對缺氧的反應。 來自幾個研究小組的其他線索表明,VHL 是一個複合體的一部分,該複合體用泛素標記蛋白質,標記它們在蛋白酶體中降解。 Ratcliffe 和他的研究小組隨後取得了一個關鍵發現:證明 VHL 可以與 HIF-1α 發生物理相互作用,並且是其在正常氧氣水平下降解所必需的。 這最終將 VHL 與 HIF-1α 聯繫起來。

氧氣改變平衡
許多部分已經就位,但仍然缺乏對 O2 水平如何調節 VHL 和 HIF-1α 之間相互作用的理解。 搜索集中在 HIF-1α 蛋白的特定部分,該蛋白已知對 VHL 依賴性降解很重要,Kaelin 和 Ratcliffe 都懷疑 O2 傳感的關鍵存在於該蛋白域的某個地方。 2001 年,在兩篇同時發表的文章中,他們表明在正常氧水平下,羥基會添加到 HIF-1α 的兩個特定位置(圖 1)。 這種稱為脯氨酰羥化的蛋白質修飾使 VHL 能夠識別並結合 HIF-1α,從而解釋了正常氧水平如何在氧敏感酶(所謂的脯氨酰羥化酶)的幫助下控制 HIF-1α 的快速降解。 Ratcliffe 和其他人的進一步研究確定了相關的脯氨酰羥化酶。 還表明 HIF-1α 的基因激活功能受氧依賴性羥基化的調節。 諾貝爾獎獲得者現在已經闡明了氧感應機制並展示了它是如何工作的。

氧氣塑造生理學和病理學
由於這些諾貝爾獎獲得者的開創性工作,我們對不同的氧氣水平如何調節基本生理過程有了更多的了解。 氧感應使細胞能夠適應低氧水平的新陳代謝:例如,在劇烈運動期間在我們的肌肉中。 由氧傳感控制的適應性過程的其他例子包括新血管的產生和紅細胞的產生。 我們的免疫系統和許多其他生理功能也由 O2 感應機制進行微調。 氧氣感應甚至已被證明在胎兒發育過程中對於控制正常血管形成和胎盤發育至關重要。

氧氣感應是許多疾病的核心(圖 2)。 例如,慢性腎功能衰竭患者常因 EPO 表達降低而出現嚴重貧血。 如上所述,EPO 由腎臟中的細胞產生,對於控制紅細胞的形成至關重要。 此外,氧氣調節機制在癌症中具有重要作用。 在腫瘤中,氧調節機制被用來刺激血管形成和重塑新陳代謝,從而有效地增殖癌細胞。 學術實驗室和製藥公司正在進行的激烈努力現在專注於開發可以通過激活或阻斷氧感應機制來干擾不同疾病狀態的藥物。

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/
近 31 日
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網友回報補充

我在網路上查到泛科學網寫「在現有的科研成果,提高溶氧量的飲水,並無助於人類健康、生理機能與運動表現的提升。儘管氧為生命不可或缺之元素,但生物對於大氣與水中的溶氧量是經過長時間演化適應的,例如人類吸入過多的純氧反而會導致肺泡損傷、視網膜剝離等氧中毒症狀。」

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